Harpoon技术及临床研究解读

近十几年来，经导管二尖瓣介入治疗技术快速发展，已成为心脏领域的研究热点。二尖瓣介入治疗技术可分为两类，分别是：

（1）经导管二尖瓣修复技术（transcatheter mitral valve repair, TMVR）

（2）经导管二尖瓣置换技术（transcatheter mitral valve implantation, TMVI）

TMVR 按照技术原理可以分为以下几类：

①经导管二尖瓣缘对缘修复技术；

②经导管二尖瓣人工腱索植入技术；

③经导管二尖瓣环成形术，包括直接瓣环成形术和间接瓣环成形术；

④心室瓣环重构术。

介入人工腱索修复产品中具为代表性的是NeoChord DS1000、Edward Harpoon以及我国的MitralStitch二尖瓣瓣膜修复系统，其均采用心尖途径入路完成手术。

随着技术的发展，目前已经有四款经外周血管途径的经导管人工腱索修复产品问世，其分别是Transseptal Neochord、Pipeline、ChordArt、Mitral Butterfly等四个产品。

Transseptal Neochord、ChordArt、Mitral Butterfly均处于实验探索阶段，未到达临床应用阶段，Pipeline已在2019年完成2例临床应用，其远期随访结果至今未公布。

2020年底，爱德华发布Harpoon将启动大规模二尖瓣修复临床试验（RESTORE，NCT04375332），该研究将招募并随访360例因严重退行性二尖瓣反流而需要二尖瓣修复手术的患者。第一个病人已经在巴尔的摩的马里兰大学医学中心接受治疗。

Harpoon为一款经心尖途径人工腱索植入技术产品，其产品由三部分组成：

（1）止血导引器（图1）

（2）输送系统（图2）

（3）带锚定组件的ePTFE人工腱索（图3）。

止血导引器外径为14-F（4.7-mm），有内部密封结构，使手术过程中送入和撤出输送系统时保持止血。输送系统包含一个预成型的ePTFE结，包裹在特制的21号针头上（外径约0.8mm），旨在将ePTFE人工腱索安全地固定在脱垂瓣叶的目标位置上。

图1 止血导引器

图2：输送系统

图3：带锚定组件的ePTFE人工腱索

手术在全麻状态下进行，利用经胸超声心动图确定最佳的肋间位置（通常是第四肋间）和左胸切口位置，进行胸廓小切口切开，打开心包，并在心外膜上距真性心尖约3cm处和距冠状动脉左前降支外侧（游离壁侧）1cm处确定插入止血导引器。尽量避免肋骨扩张。在拟定的心尖穿刺部位用手指试压，并进行TEE评估，以确保穿刺入口部位刚好在前外侧乳头肌基部的顶端。制作荷包（两根3-0缝线），静脉注射肝素，使活化凝血时间达到350秒以上。然后通过止血导引器送入输送系统，并在TEE引导下将输送系统输送到二尖瓣脱垂区域。手术过程中超声影像医生和手术医生之间的密切协调是至关重要的。术中需要采用二维正交双平面超声图像(二尖瓣交界联合切面和长轴切面) 以引导器械操作。

在TEE指导下，术者将直径为3mm的输送系统顶端装置定位在二尖瓣瓣叶目标位置，输送系统的顶端装置将稳定瓣叶，之后装置展开，穿刺瓣叶，迅速抽出针头，收紧ePTFE人工腱索，在瓣叶心房面形成双螺旋结。随后输送系统从心脏撤出，留下2根ePTFE人工腱索，并通过导流管外置。每植入一组ePTFE人工腱索，就需要使用一套输送系统，并重复上述步骤，通常每位患者需要植入4至6组ePTFE人工腱索，然后将导引器撤出，并进行荷包缝合。然后将ePTFE缝线分别穿过ePTFE硬垫，并在TEE引导下调节人工腱索的松紧，以获得理想的瓣叶对合缘和使MR降至最低。一旦人工腱索调节到最佳长度和松紧度，将每根缝线打结固定于垫上。手术过程示意图如图3所示。术后常规每日服用阿司匹林（81至325毫克/天）。

图4：Harpoon手术过程示意图

根据Harpoon在Clinical Trial注册的临床试验信息，目前针对Harpoon在二尖瓣介入治疗的临床试验包括：RESTORE、REPLICATE、ASCEND、TRACER、Safety and Performance Study of the Harpoon Mitral Valve Repair System、EFS和CE Mark in Poland。TRACER研究和CE Mark in Poland试验已发表了心脏不停跳下应用Harpoon腱索植入器械治疗二尖瓣反流的研究结果，和HARPOON的1年期安全有效性评价结果。其余几项研究均在2020年在Clinical Trial上进行了临床试验注册，目前尚无已公布的临床试验数据。

1. Safety and Performance Study of the Harpoon Mitral Valve Repair System （Harpoon二尖瓣修复系统的安全性和有效性研究）（NCT03285724）

该试验是前瞻、单臂、非随机、早期探索性临床研究，以评估HARPOON的安全性和有效性。该研究于2017年5月16日开始，于2017年入组完成，并于2018年4月20日终止。试验入组二尖瓣前瓣、后瓣或双侧瓣叶脱垂的受试者，在心脏不停跳的情况下植入并锚定人工腱索，以减少二尖瓣反流。

主要研究终点：

1）术后30天时的手术成功率，手术成功定义为在心脏不停跳下通过心尖小切口，在前瓣、后瓣或双侧瓣叶可成功植入一根或多根ePTFE人工腱索，在术后即刻和术后30天时二尖瓣反流从重度降至中度及以下。

2）术中、出院时和术后30天内免于严重不良事件（SAE）。

次要研究终点包括：术后6个月、12个月、24个月时二尖瓣反流严重程度；术后3个月、12个月、24个月时免于严重不良事件（SAE）的比率。

该试验由于Harpoon被爱德华收购而终止。根据Clinical Trial公布的试验数据，截止试验终止，共入组1例受试者，该患者由于腱索植入失败和二尖瓣瓣环损坏发生了严重不良事件（SAE），未死亡，未达到主要终点。

2. TRACER研究（HARPOON的CE注册研究）（NCT02768870）

该试验为在欧洲开展的前瞻、单臂、非随机、多中心临床研究，以验证Harpoon在DMR的有效性与安全性。预期Harpoon可实现与开胸外科手术相似的治疗效果。

主要研究终点：

1）术后30天的手术成功率，手术成功定义为患者离开手术室前成功植入一根或多根ePTFE腱索，且术后30天时二尖瓣反流由重度降至中度及以下；

2）术后30天时无严重不良事件（SAE）；

3）出院时SAE事件发生率。

次要终点包括：术后6个月、12个月、18个月和24个月的二尖瓣反流严重程度；术后6个月、12个月、18个月、24个月时无严重不良事件（SAE）的比率。

研究于2016年4月开始，于2017年11月完成主要试验内容（试验入组），预计全部试验完成时间在2022年10月份。

James S. Gammie等人于2020年在欧洲胸心外科杂志上发表了TRACER研究和CE Mark in Poland研究里Harpoon的1年期安全有效性评价结果。试验共入选65名患者，其中包括13名新技术探索性试验和52名正式临床试验入组患者，患者均采用HARPOON进行治疗，该65名患者中，62名（95%）患者实现了技术性成功，2名患者需要转外科开胸手术，1名患者失访退出。59/65(91%)的患者实现了主要终点。该62名患者中，平均手术时间为2.1±0.6h，ePTFE人工腱索平均植入数量为4.0±1.1。出院时无死亡、卒中或肾功能衰竭等事件。在术后1年时，62名患者中有2名患者死亡（3%），1名患者心内膜炎（2%），8名患者（13%）需要再次二尖瓣手术，1名患者中风（2%），52%（n=27）的患者术后一年无MR或微量MR，23%（n=12）为轻度、23%（n=12）为中度、2%（n=1）为重度（见图5）

图5：术前、出院、30天随访，6个月随访及1年随访的MR反流情况

术后患者心功能状态得到明显改善，术后1年时98%的患者术后纽约心功能分级为I级或II级（见图6）

图6：术前、30天，6个月及1年随访纽约心功能分级

在术后1年时出现了左心室良性重构，包括左室舒张末容积降低(153 ± 41ml降至119 ± 28 ml)，左室舒张末期内径减低（53 ± 5mm降至47 ± 6 mm），且二尖瓣平均跨瓣压差为1.4± 0.7mmHg。该试验得出结论：采用HARPOON系统治疗DMR具有良好的安全性和有效性[1]。

此前，James S. Gammie等人曾于2018年在JACC杂志上发表了TRACER研究的临床试验结果，该试验连续入组了30例严重器质性二尖瓣反流 (DMR) 患者，此30例受试者中有27例（90％）达到了主要终点。三名患者需要转换为开放性二尖瓣手术。术后30天内无死亡，中风或永久性起搏器植入。术后1个月时，89％（24/27）的受试者MR降至轻度或以下，11％（3/27）降至中度。在术后6个月时，85％（22/26）MR为轻度或以下，8％(2/26) 为中度MR（见图7）。

图7：术后二尖瓣反流严重程度

图8：术后超声心动图测量结果的变化

该试验得出结论：Harpoon 通过ePTFE人工腱索植入可以安全有效的治疗DMR，并能减少传统外科开胸手术的创伤性和并发症发生率[2]。

3. RESTORE研究（NCT04375332）

该试验是一项前瞻性、多中心、单组非随机试验，旨在评估HARPOON系统在治疗严重退行性二尖瓣反流（DMR）患者的安全性和有效性。预估入组360例DMR患者，主要有效终点采用复合终点的方式，定义为术后1年内免于全因死亡率、二尖瓣再介入和二尖瓣反流复发[中度或重度]的发生率。主要安全终点亦采用复合终点方式，定义为出院后或术后30天时免于全因死亡、卒中、急性肾损伤(AKI)、大出血、新的永久性起搏器植入、胸骨深部伤口感染(DSWI)或需要手术干预的伤口感染，以及长期机械通气的发生率。

研究主要入选标准是年龄在21岁及以上、经超声心动图检查存在严重DMR并伴有孤立的二尖瓣二区后叶脱垂，二尖瓣瓣叶对合缘足够且不致瓣叶过度牵张。主要排除标准包括：功能性二尖瓣反流、前叶脱垂或双叶脱垂、严重瓣环钙化或中重度瓣叶钙化、左室心尖薄弱（如室壁瘤）等。研究于2020年12月16日正式开始，预计于2023年12月完成主要试验内容（试验入组），预计全部试验完成时间在2027年12月份，其试验结果值得期待。

4．REPLICATE研究（NCT04393779）

该试验属于单臂，前瞻性、欧洲多中心，真实世界，上市后观察性注册研究，入组后瓣叶P2区域脱垂导致的严重DMR受试者，采用Harpoon行人工腱索修复，评价上市后5年内的治疗效果。主要研究终点是术后1年内免于因复发严重MR导致的再手术。试验计划入组150例患者，入选年龄18岁及以上的患者，采取all roll in的方式，对解剖条件适合Harpoon的受试者全部纳入研究，试验于2020年10月2日开始，预计于2023年1月完成主要试验内容（试验入组），预计全部试验完成时间在2027年6月份，其试验结果值得期待。

5. ASCEND试验（NCT04382612）

该试验属于单臂、前瞻、多中心、非随机、上市后研究，评估Harpoon在上市后阶段用于因二尖瓣后叶脱垂而出现严重DMR的患者的长期安全性和有效性（术后5年内）。计划入组250例患者，试验入选二尖瓣后瓣P2区域的DMR患者，且瓣叶对合缘足够（瓣叶：脱垂裂隙比值2:1）。

主要研究终点：

1）术后30天内免于全因死亡，脑卒中，致命性出血；

2）术后30天内手术成功率，手术成功定义为技术成功，二尖瓣反流降低至轻度或中度，且无主要手术器械或手术相关的SAE事件。

研究于2020年10月2日正式开始，预计于2022年4月完成主要试验内容（试验入组），预计全部试验完成时间在2027年6月份，其试验结果同样值得期待。

与Harpoon相对应，NeoChord System是一款已获得CE批准的经心尖人工腱索植入器械，其通过心尖小切口，在经食道超声心动图（TEE）引导下捕获及穿刺二尖瓣脱垂部位的瓣叶并植入人工腱索，调整腱索长度后将其固定于心室壁。

作为我国自主创新的MitralStitch人工腱索修复系统，其设计理念来源于外科手术，针对二尖瓣病变，即可实现人工腱索修复，又可实现缘对缘修复，且可同时适用于器质性二尖瓣反流和功能性二尖瓣反流。

独特的垫片和U型缝合设计，有效降低瓣叶张力，避免瓣叶撕裂，且可以满足Alfieri Stitch的术式要求。具有独特的定位件设计，便于超声下定位，使术者可以通过定位件帮助判断器械的位置，并能辅助捕获活动的瓣叶。

此外，MitralStitch 保留了瓣膜后期进行二次干预的可能性。目前MitralStitch的NMPA临床研究正在稳步推进中。

展望未来，瓣膜生理性修复将会是二尖瓣介入治疗领域所追求和奋斗的目标之一，也将会是未来介入二尖瓣治疗技术的主流发展方向之一。

相对于二尖瓣介入置换和二尖瓣介入缘对缘修复技术，介入二尖瓣人工腱索植入技术可真正实现生理性修复，对二尖瓣自身血流动力学影响小，保留了瓣膜后期进行二次干预的可能性，除了外科高危或禁忌的患者外，也可适用于低危低龄患者。

在手术时机方面，人工腱索修复技术对于二尖瓣瓣叶脱垂或腱索断裂、二尖瓣瓣环尚未明显扩张、心功能尚好的病人，人工腱索此时干预对患者的获益最大。

在介入手术路径方面，MitralStitch二尖瓣瓣膜修复系统，采用心尖途径入路，NMPA临床实验顺利进行中，截止目前随访效果优异。同时，德晋医疗基于MitralStitch人工腱索的研发基础及经股静脉二尖瓣瓣膜夹系统的开发经验，新一代经导管介入人工腱索修复器械的研发已经取得突破性进展，有望成为亚洲第一款经导管人工腱索修复器械。

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