TriClip临床研究解读

TriClip装置

Pascal装置

一、 TRILUMINATE关键性试验

该试验为在欧洲和美国进行的前瞻、多中心、单臂研究，共入选了85例经药物治疗效果不佳的中度或重度三尖瓣反流、纽约心功能分级II级及以上的患者，采用TriClip对三尖瓣进行缘对缘修复治疗，主要研究终点是术后30天时三尖瓣反流分级严重程度至少下降1级的比率（预测目标值为35%），主要安全性终点是术后6个月时的主要不良事件（MAE）发生率（预测目标值为39%）。Nickenig等人在2019年Lancet杂志上发表了TRILUMINATE研究的术后6个月的随访结果，Triclip在入选的85位患者中显示了良好的治疗效果，1位患者在6个月随访前退出且未发生MAE）。在术后30天时，有86%（71/83）的患者三尖瓣反流严重程度降低一个等级以上（图1），其置信区间的下限（76%）比术前设定的目标值高出35%（P<0.0001）。

术后6个月时，MAE的发生率为4%（3/84），该结果远低于术前设定的目标值（39%）（P<0.0001）。在术后6个月时的全因死亡率为5%（4/84）,无术中死亡、转外科手术、器械栓塞、心肌梗死或休克发生。三尖瓣和右心功能的多个指标均有显著好转（图2）。

术后纽约心功能分级明显改善（图3）。术后30天时KCCQ评分较基线提高了14.2±16.7分（P<0.0001），术后6个月时较基线提高了18.4±21.5分（P<0.0001）（图4）。6分钟步行试验距离，从术前的277.6±137.1米增加到了术后6个月时的339.5±129.8米（P<0.0003）。

图4：术后6个月时生活质量KCCQ评分变化

该试验中，受试者植入瓣膜夹的数量由受试者的三尖瓣瓣环大小、反流口面积、对合缘裂隙决定，平均每例受试者植入2.2个夹子，部分重度三尖瓣反流患者由于对合缘裂隙过大，判断难以使用瓣膜夹夹合，故对合缘裂隙＞10mm的患者未入选本研究。因此在未来的进一步探索中，对于这类患者可能需要考虑采用尺寸更大的瓣膜夹进行治疗。研究中有5位受试者植入的瓣膜夹发生了单瓣叶夹持的现象。幸运的是根据超声随访，单瓣叶夹持现象并没有导致任何临床症状。有6位受试者接受了2至4个瓣膜夹的植入，在超声随访中他们出现了>5mmHg的压力阶差，因此之后还需要进一步探索和检查该压力梯度是如何随时间变化的，并需更好地了解由麻醉引起的血压、心率和容量状态的变化对三尖瓣压力梯度的影响。在三尖瓣反流程度方面，有9位受试者未达到明显改善，其原因可能包括技术失败（即装置定位或放置不理想），术中三尖瓣反流程度评估不准确，或手术过程中血流动力学变化（如前负荷降低）影响了术者对三尖瓣反流严重程度的判断。

在2020年的EuroPCR会议中，Georg Nickenig和Philipp Lurz教授等人均报告了TRILUMINATE试验术后1年的随访结果。有62例（87.1%）受试者在术后1年时还保持了反流降低至少1级的情况，其中71%的患者三尖瓣反流程度降低2级（图5，6）。

图7：术后1年NYHA纽约心功能分级明显改善

术后1年时，NYHA分级≤II级的受试者占总人数的84%（图7），KCCQ评分变化值为20[15.25]，（P<0.0001）（图8），术后受试者右心室发生了显著的良性重构（图9），术后1年时总住院率降低（图10），术后1年时患者存活率达93%。在安全性指标方面，在术后1年时发生了6例MAE事件，包括4例心血管性死亡，6例全因死亡，1例心肌梗死，1例休克，1例新发的心力衰竭，有10例出血事件，1例新发房颤，5例单瓣叶夹持，4例三尖瓣平均压差≥5mmHg。该研究结果证实了在术后1年时Triclip的治疗结果仍然值得肯定。

二、bRIGHT真实世界研究

该试验为前瞻性队列研究，入选适应证为三尖瓣反流，计划入选200位受试者。主要终点为术后30天的即刻手术成功率（APS），APS定义为成功植入TriClip装置，使三尖瓣反流在出院时至少降低1级，而死亡或在出院前接受三尖瓣手术被认为APS失败。次要终点为术后1年时的全因死亡率和三尖瓣反流再手术的复合终点。该试验目前尚未开始筛选，其后续的进展值得我们期待。

三、柏林注册试验

该试验为观察性注册研究，入选适应证为三尖瓣反流和肺动脉瓣反流，计划使用Triclip和Cardioband进行介入治疗，计划入选100位受试者。主要终点为术后2个月的全因死亡率、心血管死亡、计划外的心衰入院。次要终点为术后2个月时的NYHA分级、NT-proBNP数值、瓣膜功能评价（PISA法评估有效反流口面积，缩流颈宽度）、肝功能（胆红素）、肾功能（肌酐）、心功能（左室射血分数、三尖瓣环收缩期位移（TAPSE））、心脏形态（右心房和右心室直径）。该研究将持续随访24年，可为Triclip的远期效果提供有力参考。

四、 针对心力衰竭的TRICI-HF试验

该试验为平行设计，将评估介入三尖瓣修复（TTVT）在降低三尖瓣反流患病率和死亡率的可能性，计划入选360人，受试者以2:1的方式随机分配到TTVT加药物组（实验组）或单独药物组（对照组）。入选适应证为严重三尖瓣反流导致的心力衰竭，计划使用Triclip和PASCAL进行介入治疗。主要终点为术后12个月的全因死亡或心衰住院率。次要终点为术后12个月时的全因死亡率、心衰住院、明尼苏达心衰问卷（MLHFQ）评分与基线相比的变化值、再手术或再发的三尖瓣反流、NYHA分级、6分钟步行试验距离与基线相比的变化值、心脏超声指标变化、三尖瓣狭窄、外周水肿情况、利尿剂和心衰药物与基线相比的使用情况、心肝肾功能的实验室检查变化。该研究计划于2021年开始，可为TTVT在心衰患者中的治疗效果提供有效参考。

五、针对继发性（功能性）三尖瓣反流（TR）的TRI-FR试验

该试验为平行设计，以评估TriClip在不适合外科手术治疗但其解剖结构适合瓣膜夹治疗的三尖瓣反流患者中的有效性，研究计划入选300人，适应证为三尖瓣反流，研究分为试验组和药物对照组。主要终点为术后12个月的Milton Packer评分。次要终点包括术后12个月时的全因死亡率、三尖瓣外科手术数、心衰住院率。术后12个月与基线相比的生活质量进步情况（KCCQ评分）。以及术后6个月和术后12个月的生活质量评分（KCCQ评分）、明尼苏达心衰问卷（MLHFQ）评分、欧洲五维健康量表（EQ5D-5L ）、患者全面评定（PGA）、心功能评价（NYHA分级）、三尖瓣反流情况、6分钟步行试验距离、超声心动图指标（右心功能等）、实验室指标（肌酐清除率、AST、NT-proBNP）、总生存率、心血管死亡人数、MACE数。术后12个月和24个月的以每QALY成本表示的增量成本效益比。该研究计划于2021年开始，相比TRILUMINATE研究可为TR患者的治疗提供更进一步的有效性证据。